健康・安心社会を実現 大学発事業創出実用化研究開発事業、イノベーション実用化ベンチャー支援事業

新薬開発に欠かせないスクリーニングを
劇的に効率化する手法を開発

三重大学/橋本電子工業株式会社

取材:January 2016

開発への道

遺伝情報から創薬する
“ゲノム創薬”にも実験動物が必須

 20世紀の創薬は、マウスなどの「実験動物」や研究用の「ヒト細胞」に膨大な数に上る新薬候補化合物を与え、有効性と安全性を選択することによって進められていました。

 その後、2003年には「ヒトゲノムシークエンス計画」が完了し、人間の遺伝情報のすべてが解析されました。これを分析することで、どの遺伝子がなんの疾病にかかわっているのかがわかるようになり、21世紀では「ゲノム創薬」が盛んに行われるようになりました。

 しかし、三重大学大学院医学系研究科の田中利男教授はこう説明します。

「ゲノム創薬でも、動物を用いた薬効定量のスクリーニング実験は欠かせません。その際、人間で効果を示す薬を開発するのですから、人間により近い動物を用いるのがスクリーニングには有効だという考えが一般的で、DNAの塩基配列の80%が人間と同じであるマウスを用いるのが好ましいとされてきました。しかし、実験にマウスを用いると、新薬候補の各化合物の効果を確認しようとすれば、やはり大きなコストがかかってしまいます」

 そこで、田中教授は、ゼブラフィッシュをスクリーニングに用いる創薬を提唱しています。体長3mmほどの稚魚を使えば、マウスより簡便に候補化合物の選択ができるからです。ゼブラフィッシュでも約70%のDNA塩基配列が人間と同じです。

 ただし、ゼブラフィッシュを創薬スクリーニングに利用するには、乗り越えなければならない課題がありました。

ゲノム創薬の流れ

図1 ゲノム創薬の流れ
ゲノム創薬とは、人間の遺伝子情報から疾患の原因になる遺伝子やその遺伝子がつくるタンパク質の情報を調べ、薬をつくる方法

ゼブラフィッシュは遺伝子の
“ノックアウト”ができない!?

研究室内の様子

図2 田中教授の研究室ではさまざまなヒト疾患モデルゼブラフィッシュを作成している

研究室内の様子

図3 研究室内の様子
数百に上る水槽ごとに、さまざまな条件でゼブラフィッシュを飼育している

 人間の病気を治療したり病状を緩和したりする効果を調べるには、実験動物に人間の病気にかかってもらう必要があります。人間の病気を再現したヒト疾患モデル生物を作製するには、病気にかかわる遺伝子を改変する遺伝子操作技術が用いられます。病気にかかわる特定の遺伝子そのものを破壊することができれば、その遺伝子の情報に従って合成されるタンパク質が働かず、病的な状態にすることができるからです。こうした特定の遺伝子を壊す手法は「ノックアウト」と呼ばれます。ところが、ゼブラフィッシュの遺伝子には、このノックアウトができなかったのです。

 遺伝子のノックアウトができなければ、別の方法でヒト疾患モデルゼブラフィッシュをつくらなければなりません。折しも公募されていたNEDOの「大学発事業創出実用化研究開発事業」(2006~2008年度)に田中教授の研究グループは応募、採択され、ヒト疾患モデルゼブラフィッシュの開発に取り組みました。

 遺伝子に異常を起こす変異原性物質と呼ばれる薬剤を用い、ゼブラフィッシュ遺伝子を改変する「ランダム・ミュータジェネシス」と呼ばれる方法では、多くの改変遺伝子が得られますが、変異原性物質による遺伝子の異常はランダムで、どこにどんな異常が起こるかはわかりません。そのため、誕生したゼブラフィッシュを詳しく調べて、ヒト疾患モデルとして使えるかどうかを確認する必要がありました。

 そんな田中教授らの研究を大きくあと押しする技術が登場します。アメリカの研究者によって開発された「ゲノム編集」と呼ばれる技術です。

 DNAの特定遺伝情報を狙ってピンポイントに破壊する技法で、従来のマウス遺伝子ノックアウトよりも簡単なモデル生物の開発をゲノム編集は可能にしてくれたのです。

 田中教授はここまでの経緯について、こう振り返ります。
「さまざまなヒト疾患モデルゼブラフィッシュが開発された現在ですら、創薬研究のモデル生物にゼブラフィッシュを使うことに懐疑的な研究者がいるのも事実です。それをサポートしてくれたのですから、いかに先見性をもってNEDOが私たちの研究を支援してくれたかがわかります。支援がなければ、ヒト疾患モデルゼブラフィッシュはできなかったといっても過言ではありません」

ヒト疾患モデルゼブラフィッシュを
活用するには……

ヒト疾患型ゼブラフィッシュ

図4 肥満症のモデル生物となるゼブラフィッシュ(提供:田中利男教授)

三重小町

図5 体が透明なゼブラフィッシュ「三重小町(MieKomachi)」(提供:田中利男教授)

 ただ、膨大な数にのぼる新薬候補を調べていくには、ヒト疾患モデルゼブラフィッシュの開発だけでは不十分だと、田中教授は指摘します。
「マウスに比べてゼブラフィッシュは小さいので、限られたスペースでも大量に飼育できるというメリットがあります。しかし、膨大な数の化合物をスクリーニング(ハイスループット・スクリーニング)することは人間の能力の限界を超えています。コンピューターなどに接続して自動的に解析できる研究ツールを開発しなければなりません」

 例えば、ゼブラフィッシュを用いて心不全の薬効を調べるには、ゼブラフィッシュの拍動を詳しく解析しなければなりません。微小なゼブラフィッシュが相手では、顕微鏡での観察になります。しかし、多くのゼブラフィッシュの拍動変化を正確に観察して薬効を評価することは、決して簡単ではありません。しかも、調べる対象が膨大な数になれば、さらに困難になります。

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