成果報告書詳細
管理番号20110000001364
タイトル平成20年度~平成22年度成果報告書 「基礎研究から臨床研究への橋渡し促進技術開発/橋渡し促進技術開発/Oncoantigenを標的とした新規癌ペプチドワクチンの製品化を短期間に実現化する臨床技術の開発」
公開日2011/11/23
報告書年度2008 - 2010
委託先名東京大学医科学研究所 オンコセラピー・サイエンス株式会社
プロジェクト番号P07022
部署名バイオテクノロジー・医療技術部
和文要約本事業では、癌ペプチドワクチンの短期間での製品化を目指し、癌ペプチドワクチンの科学的な検証、および癌ペプチドワクチンの効果を最大限に引き出すアジュバントの開発を目的とした大腸癌ペプチドワクチン研究及び免疫学的評価技術の開発を行った。
  1.ペプチドワクチンの効果を最大限に引き出すアジュバントの開発 動物実験モデルとしてマウスを用いて4種類の新規アジュバント候補を比較した。免疫誘導能および抗腫瘍効果から、臨床研究で使用する新規アジュバントをCpG-ODNに決定した。また、抗腫瘍効果の確認ならびに作用機序の解析を行なった。  2.大腸癌ペプチドワクチン臨床研究の実施 従来のIFAアジュバントを用いて大腸癌ペプチドワクチン臨床研究を立ち上げ、複数のプロトコールでの癌ペプチドワクチン療法を開始した。また研究開発項目(1)により決定した新規アジュバントであるCpG-ODN併用の臨床研究も実施した。
安全性の評価について、現時点で癌ペプチドワクチンが原因として考えられたGrade3以上の重篤な全身有害事象は認めていない。また、臨床的有用性の評価については、FDAガイダンスにも示されている通り、ペプチドワクチンにおいても遅発性の効果が認められたことから、免疫療法に適した統計学的解析を用いる必要性が示唆された。また、CpG-ODN併用による有効性および免疫反応の増強も示唆された。 また、研究開発項目(3)および(4)において使用する末梢血単核球(PBMC)と血清のサンプル集積を行った。
  3.新規アジュバントペプチドワクチンによる免疫反応解析のためのペプチド特異的免疫反応かつ生体内抗腫瘍免疫反応の評価技術の開発 抗原ペプチド特異的なT細胞レセプターを持つCTLの検出方法についての検証、及びRegulatory T細胞およびCD8分画の細胞集団のフローサイトメーターによる測定系を確立した。 研究開発項目(2)にて採取したワクチン投与前、ワクチン投与後のPBMCを用いて、ペプチド特異的CTL、Regulatory T細胞およびCD8陽性細胞の解析を行った。その結果、ペプチド特異的CTL反応がサロゲートマーカーとなる可能性が示唆された。  4.ワクチン患者特異的免疫反応の網羅的評価技術の開発 ワクチン患者の特異的免疫能評価を目的とした血清中のサイトカイン・ケモカイン測定方法を、マルチプレックスサスペンションアレイ解析に決定した。また、網羅的遺伝子の発現評価を目的とした、遺伝子発現解析方法を、リアルタイムPCR解析により実施した。
英文要約Title: Development for Novel Cancer Vaccine Targeting Oncoantigen Using an Appropriate Adjuvant (2008-2010)Final Report
The purposes of this project are the scientific verification of the cancer peptide vaccine and the development of novel adjuvant which can strongly induce the cytotoxic T lymphocyte against epitope peptide injected. To support rapid launch of cancer peptide vaccine, we performed some translational researches of cancer peptide vaccine for the patients with colorectal cancer and the evaluation of clinical and immunological response through the peptide vaccine treatment. 1.Development of an appropriate adjuvant. In mouse model, we evaluated the activity of four candidates of novel adjuvant. From the result of evaluation of CTL induction activity and anti-tumor effect, we decided that CpG-ODN was used as the novel adjuvant in clinical study. In addition, we re-evaluated anti-tumor effect and revealed functional mechanism of CpG-ODN. 2.Clinical Trial using an appropriate adjuvant (CpG-motif and IFA) of Peptide Vaccine Against Colorectal Cancer: Clinical trial of peptide vaccine against colorectal cancer using Incomplete Freund’s Adjuvant (IFA) and CpG-motif has already started . In safety evaluation, constitutional symptoms adverse events of Grade 3 or more from which the cancer peptide vaccine is thought as a cause were not observed For evaluation of peptide vaccine in clinical trials, the necessity for using a statistics analysis was suggested, that is appropriate for the immunotherapy because delayed effect had been admitted in the FDA guidance. Moreover, the effectiveness of clinical evaluation and reinforcement of immune reaction were suggested by the CpG-ODN using together. Samples of Peripheral Blood Mononuclear Cell (PBMC) from the vaccinated patients have been collected to evaluate the following analysis. 3.Development of the Evaluation for Immunological Response:
The measurement system with the flow cytometer was established, for the detection procedure the antigenic peptide specific T-cell receptor of CTL, the Regulatory T-cell, and the fraction of CD8 positive T cells.
The PBMCs from clinical trials were analyzed. As a result, the possibility that the peptide specific CTL response becomes surrogate marker for effective vaccination was suggested. 4.Development of Exclusive Evaluation from the Patients: The method to measure gene expression and cytokine have been selected. Samples of PBMC and serum from the vaccinated patients have been corrected for the further analysis.
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