成果報告書詳細
管理番号20110000001470
タイトル平成20年度~平成22年度成果報告書 基礎研究から臨床研究への橋渡し促進技術開発/橋渡し促進技術開発/血管内皮細胞選択的ナノDDS技術開発を基盤とする革新的低侵襲治療的血管新生療法の実現のための橋渡し研究(ピタバスタチン封入ナノ粒子製剤の研究開発)
公開日2011/11/10
報告書年度2008 - 2010
委託先名興和株式会社
プロジェクト番号P07022
部署名バイオテクノロジー・医療技術部
和文要約ピタバスタチン封入ナノ粒子製剤の筋肉内投与による臨床における用法及び用量設定のための研究開発:医師主導治験の実施に向け、根拠となる基礎データを入手するために用量反応に関する薬効薬理試験を興和株式会社と九州大学で共同実施した。用量反応に関する薬効薬理試験として、ヒトと同じ霊長類であるカニクイザルを用いて、溶媒対照群、単回投与群、反復投与群での検討を行った。(1)霊長類重症下肢虚血モデルの作製 一般状態の重篤性及びばらつきの少なさから鑑み、薬効薬理試験の評価に適切な霊長類重症下肢虚血モデルを作製した。(2)造影CTによる画像解析のバリデーション 造影剤投与後の撮影時間の検討を行い、最も再現性良く側副血行路の撮影が画像化できる撮影時間を明らかにした。また、画像解析ソフトを用いたバリデーションを行い、ドキュメント化した。これらの成果により、いずれの動物においても、個体差なくCTでの画像解析を行える体制を構築する事ができ、本測定系の妥当性が確認された。(3)ピタバスタチン封入ナノ粒子製剤単回投与での有効性試験 ピタバスタチン封入ナノ粒子製剤の単回投与により、溶媒対照群と比べ有意な治療効果が認められたが、一部の評価項目は効果不十分であった。このことから、ピタバスタチン封入ナノ粒子製剤単回投与では重症下肢虚血の治療に十分な効果が得られない可能性が示唆された。(4)ピタバスタチン封入ナノ粒子製剤反復投与での有効性試験 ピタバスタチン封入ナノ粒子製剤の反復投与により、十分な機能性を有する側副血行路が投与回数依存的に発達することが示された。ピタバスタチン封入ナノ粒子製剤の安全性確認のための毒性試験:ピタバスタチン封入ナノ粒子製剤の重症下肢虚血に対する橋渡し研究を実施するため、必要となるピタバスタチン封入ナノ粒子製剤に関する毒性試験(ラット単回投与毒性試験、ラット1週間反復投与毒性試験、ラット4週間反復投与毒性試験及び4週間回復性試験、イヌ単回投与毒性試験、イヌ1週間反復投与毒性試験、イヌ4週間反復投与毒性試験及び4週間回復性試験、ラット中枢神経系安全性薬理試験、ラット呼吸系安全性薬理試験、イヌ心血管系安全性薬理試験)をGLP基準で実施した。ピタバスタチン封入ナノ粒子製剤の安全性確認のための薬物動態試験:ピタバスタチン封入ナノ粒子製剤の重症下肢虚血に対する橋渡し研究を実施するため、ラット及びイヌを用いてピタバスタチン封入ナノ粒子製剤に関する薬物動態試験をGLP基準で実施した。
英文要約Title: Final Report of Translational Research for Innovative and Minimally Invasive Therapeutic Neovascularization Based on Technological Development of Nanoparticle-Mediated Endothelial Cell-Selective Drug Delivery System. (Research and Development of Pitavastatin-incorporated Nanoparticles) (FY2008-FY2010)
Research and development for setting clinical usage and dosage of intramuscular injection of Pitavastatin-incorporated nanoparticles (Pit-NP): Pharmacological studies on dose-response relationship were performed to obtain the basic data for the implementation of investigator-initiated clinical trials in cooperation of Kyushu University and Kowa Company, Ltd. The dose-response was examined in cynomolgus monkeys as the primates such as human in single-dose and repeated-dose studies. First, a critical limb ischemia (CLI) primate model was prepared, which is appropriate to evaluate the pharmacological effects due to its severe but less-variable performance status. Then, image analysis of contrast enhanced computing tomography (CT) was examined. The recording time after administration of contrast medium was determined for providing the best reproducibility for imaging collateral arteries. The image analysis was also validated using software and documented. By these results, the CT image analysis system was established without individual variation in any animal, and this measurement methodology was validated. In the single-dose study of the Pit-NP, significant therapeutic effects were observed when compared to control group, although some of the end points were not achieved enough. Thus, it was suggested that Pit-NP may not be sufficient for treatment of CLI in single dose. In the repeated-dose study, it was shown that the development of a functional collaterals depended on the number of doses. Toxicity studies to confirm the safety of Pit-NP: To implement translational research for treatment of CLI by Pit-NP, required toxicity studies were performed in compliance with GLP regulations as follows: single-dose toxicity, 1-week repeated-dose toxicity and 4-week repeated-dose toxicity and 4-week recovery study both in rats and dogs, central nerve system safety pharmacological study in rats, respiratory safety pharmacological study in rats, cardiovascular safety pharmacological study in dogs. Pharmacokinetics studies to confirm the safety of Pit-NP: To implement translational research for treatment of CLI by Pit-NP, pharmacokinetic studies in rats and dogs were performed in compliance with GLP regulations.
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