成果報告書詳細
管理番号20110000001473
タイトル平成18年度~平成22年度成果報告書 「化合物等を活用した生物システム制御基盤技術開発」
公開日2011/11/23
報告書年度2006 - 2010
委託先名社団法人バイオ産業情報化コンソーシアム
プロジェクト番号P06008
部署名バイオテクノロジー・医療技術部
和文要約ゲノムプロジェクトの終了とともにケミカルジェノミックスあるいはケミカルバイオロジー推進の重要性が広く認識されて久しい。そのため、欧米諸国で、巨額の研究予算がアカデミアの各研究施設に投入され化合物探索を含めたケミカルバイオロジーが様々なレベルで展開してきた。しかし、その成果は必ずしもはかばかしくなく、研究上・産業上有用な化合物がシステマティックに発見されるという状況とはほど遠い。また、産業界に目を向けると、近年、新薬開発コストが増加する一方、上市薬の数は横ばいあるいは下降傾向であり、新たな創薬ターゲットや創薬リード化合物を生み出す技術が求められている。すなわち、・創薬ターゲットの発見技術、・薬の基となる創薬候補化合物を高効率に探索(スクリーニング)する技術、・より良いスクリーニングソース(化合物ライブラリ)を構築する技術に革新的な基盤技術が求められている。そこで本研究開発では、これらの3つを研究課題と柱と定め、日本の強みを活かしたオリジナリティの高い基盤研究を展開することを目指した。先ず、創薬ターゲットの発見技術については、日本独自に開発された世界最高感度の質量分析技術を活用した大規模なタンパク質ネットワーク解析を行い、創薬ターゲット候補となり得るタンパク質間相互作用を発見する技術開発を推進した。そして得られたタンパク質ネットワーク情報から、創薬ターゲットとなり得るタンパク質間相互作用を可視化し、統一的で汎用的なスクリーニングプラットフォームを構築する技術開発を行った。これにより個別的で時間と人件費のかかるプラットフォーム構築という創薬研究のボトルネックを除去し効率化することを目指した。優れた医薬品候補化合物を得るために、多様で生理活性に富むスクリーニングソースを整備するため、製薬企業の保有するこれまで門外不出の天然物を中心とした化合物を集結させ、世界最大級の天然化合物ライブラリを構築するとともに、さらにケミカルスペースを拡大するための基盤技術開発も行った。それとともに、天然物化学の欠点を克服するため、天然物由来のヒット化合物を、超並列計算機による最適化シミュレーションを行い、コンビナトリアル合成展開へと高効率に橋渡しをする技術開発を行い、天然物化学の「次世代高度化」を目指した。これは多様性・高生理活性という天然物の長所を活かし、その欠点を合成化学で補うという革新的な創薬基盤の創出といえる。またこれらの基盤技術を推進する上で必要不可欠な網羅的でスループットの高いタンパク質リソースの整備も行った。これらの、基盤技術を融合し連携することにより、タンパク質相互作用界面を低分子化合物で制御する戦略と可能性を提示することが、本研究開発の大きな目標である。
英文要約Title: Chemical Biology Project (FY2006-FY2010) Final Report
To promote chemical-biology and drug discovery, this project aimed to develop new technologies for finding drug target, high-throughput and versatile drug screening system using large-scale natural chemical sources. The primary goal of the project is to establish technologies and infrastructures for efficient and versatile drug discovery system targeting crucial and vital interactions for regulating cellular. To implement this strategy, we conducted following projects.1: Protein-protein interaction network analysis for finding new drug targets.We developed the original ultra-sensitive liquid chromatography (LC) based electrospray tandem mass spectrometry (MS/MS) system. This system enables us to identify 100-150 proteins in a single run at low femto-mole level without pre-separation of each component by 2D or 1D-electrophoresis. By the system, protein components in even large macromolecular complexes can be comprehensively identified in a high-throughput and automated manner. We discovered new interactions of disease related or causative proteins by large-scale protein-protein network analysis using the MS/MS system, leading to uncover precise molecular mechanisms of several diseases. 2: Fluorescence imaging for ultra-high throughput chemical screening By memory die system (fluorescence protein complementation method), we established ultra-high throughput chemical screening platform (5000 samples/week). To achieve this, we optimized all elements of fluorescence imaging technique, including enhancing the signal of dies and optimizing imaging devices. 3: Large-scale natural chemical sources We assembled and unified domestic natural chemical sources form almost all pharmaceutical companies. And we constructed the world largest natural chemical sources. Further, we minimized redundancy of the chemicals and enlarge chemical-space of the library by profiling chemicals of the samples. 4: Chemo-informatics platform To optimize and replace hit chemicals derived from natural products to simpler synthetic chemicals, we established efficient and large-scale parallel computing system for chemo-informatics. By the system, we succeeded in docking simulation of natural ligands and target proteins, resulting in generate novel highly active small synthetic compounds. By integrating those elementary technologies, we succeeded in proposing a new strategy to regulate protein-protein interactions by small compounds. And we also demonstrated second-generation of natural products, led by combination of combinatorial chemistry and in silico simulation.
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