成果報告書詳細
管理番号20110000000958
タイトル平成19年度~平成22年度成果報告書 構造活性相関手法による有害性評価手法開発 有害性評価支援システムの開発
公開日2012/1/11
報告書年度2007 - 2010
委託先名富士通株式会社
プロジェクト番号P07033
部署名環境部
和文要約反復投与毒性は、対象物質の毒性学的性状の重要な判断根拠として、我が国の化審法、OECDのHPVプログラム、欧州新化学品規制(REACH)において利用される最も重要な評価項目の一つである。しかし、そのデータ取得は、多額の費用と時間を要する動物実験によっており、これを動物実験によらずに予測評価できる手法の確立が強く求められている。そのためには、類似化学物質の試験データ、物理化学的性状データ、作用機序、生体内での代謝、動態データなどの既知見情報を集約して、総合的な判断を行うことが有効であり、このような情報を統合したシステムの開発が必要である。本事業では、動物試験によらない化学物質の反復投与毒性の評価法の開発として、既知の反復投与毒性試験データと関連する公開情報をベースに、(1)毒性知識情報データベースの開発、(2)代謝知識情報データベースの開発、(3)有害性評価支援システム統合プラットフォームの開発を行い、専門家が有害性評価を実施する際の総合的な判断を支援するシステムを開発した。毒性知識情報データベースの開発では、異なる出典から入手した反復投与毒性試験を含む363報告書についてデータ形式を統合し、データベースに入力した。また、これらの報告書に記載された物質のうち118物質について、収集した毒性作用機序情報をデータベースに入力した。データベースを検索するためのシステムを開発し、化学物質の構造や名前による検索だけではなく、反復投与毒性のエンドポイントで毒性徴候を示す項目を条件にした検索も可能にした。特に363報告書で使われている延べ9464件の病理所見に対し、検索を容易にするためにシソーラスを開発しシステムに実装した。代謝知識情報データベースの開発では、報告書に記載された物質のうち145物質について体内動態に関する情報を調査し、78物質について文献から収集することができた。しかし、これらの化学物質に対する情報はラット等の実験動物に関するものが多く、種差について検討するためにはヒトに関する情報を拡充する必要があることが明らかになった。そのため、基質となる化学物質の構造に着目した代謝予測モデルを構築し、ヒトの薬物代謝酵素による代謝予測をCYP2E1, CYP1A2のモデルでそれぞれ451物質および157物質について実施した。これらのデータをデータベースに入力し、毒性知識情報データベースと合わせて検索できるようにした。有害性評価支援システム統合プラットフォームの開発では、プラットフォームのメインの機能であるカテゴリーアプローチ支援機能からその根拠となるデータを検索できるように、データベース検索システム上に連携機能を実装した。最終目標は、化学物質の既知の反復投与毒性試験データや関連する毒性作用機序、代謝等を体系的に整理した情報に基づき、肝臓等への毒性を化学構造から評価するための判断材料となる情報や、代謝物、代謝経路の情報、最小影響量の範囲等の予測情報を利用者が効率よく参照可能な機能を備えた有害性評価支援システム統合プラットフォームを開発し公開することである。本プロジェクトは、経済産業省の同名のプロジェクトに引き継がれ、残り1年継続実施される。開発したシステムは、OECD (Q)SAR Application Toolboxとの互換性にも配慮し、目標とする主要な機能は概ね実装できているが、今後さらに利用者の要望を取り入れて使い勝手を向上させるとともに、データの拡充を行い、500物質以上の情報を搭載したシステムを完成させる。
英文要約Repeat dose toxicity test is one of the most important evaluation items used for decisions about toxicological profiles of chemicals. However, a method obtaining the information on repeat dose toxicity of chemicals without animal experiments has been strongly required in the world because of animal protection and saving cost or time for the test. For the method without animal experiments, it is necessary to judge the toxicity comprehensively by test data, physico-chemical data and information on toxicological mechanism, metabolism and in vivo kinetics of the analogues. In this project, as the development of evaluation methodology for repeat dose toxicity of chemicals without animal experiments, we developed a support system to judge comprehensively the hazard of chemicals with three components as follows; 1) toxicological knowledge database, 2) metabolism knowledge database, and 3) integrated platform for hazard evaluation support system. For the development of toxicological knowledge database, we designed and built the database by unifying the data style of 363 repeat dose test reports obtained from different sources. And the information on toxicological mechanisms of 118 chemicals was stored in the database. A tool to retrieve the information from the database has also been developed. This tool is able to search data by conditions of the toxicological findings at endpoints of repeat dose toxicity. Especially, thesaurus for toxicological pathology terms, which was designed in this project using 9464 pathology findings data in the 363 repeat dose test reports, was included in the tool. For the development of metabolism knowledge database, we obtained information on the metabolism or in vivo kinetics of 78 chemicals from scientific papers. Since we found that there were not enough data for our target chemicals, we developed a new method to predict the positions of the reactions for phase I drug-metabolizing enzymes by models which score about the potential of the metabolic positions based on the structures of the chemicals. Models for CYP2E1 and CYP1A2 were applied for the predictions of the metabolism of 451 and 157 chemicals, respectively. For the development of integrated platform for hazard evaluation support system, in the aforementioned tool for the database, we developed functions to link up the database to the category approach support system which is the main component of the platform. The final goal is the release of the integrated platform for hazard evaluation support system with the functions to check effectively the target chemical's predicted LOEL range, metabolite, metabolic pathway and the information for the evaluation of the target chemical's toxicity in the organs. This project will be taken over by the same named project of METI in FY2011. The data of 500 chemicals in total and the related information will be stored in the database and the tool for the database will be also updated by requests of the experts.
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