成果報告書詳細
管理番号20120000000646
タイトル平成21~23年度成果報告書 基礎研究から臨床研究への橋渡し促進技術開発/橋渡し促進技術開発/自然免疫を刺激する次世代トラベラーズマラリアワクチンの開発
公開日2012/12/20
報告書年度2009-2011
委託先名国立大学法人大阪大学 株式会社ジーンデザイン 一般財団法人阪大微生物病研究会
プロジェクト番号P07022
部署名バイオテクノロジー・医療技術部
和文要約件名:平成21~23年成果報告書
健康安心イノベーションプログラム/基礎研究から臨床研究への橋渡し促進技術開発/橋渡し促進技術開発「自然免疫を刺激する次世代トラベラーズマラリアワクチンの開発」マラリア原虫感染症は年間5億人が感染し、約100万人が死亡するにもかかわらず、未だワクチンが存在しない。本事業では独自開発のSE36蛋白質を抗原としたBK-SE36マラリアワクチンの免疫原性を高めるために、アジュバントとしてCpG-ODN(K3)を加え、日本人をはじめとする感染流行地域へ赴く長期滞在者・旅行者のための「トラベラーズワクチン」開発を目的とする。CpG-ODN(K3)添加の効果をBALBcマウスにおいて解析したところ、SE36抗原とAHG(水酸化アルミニウムゲル)を混合した従来のワクチン製剤に極めて強力なアジュバント効果を示した。CpG-ODN(K3)製造技術の開発においては、極めて高い純度の合成、精製法を確立し、GMPに準拠した製造では最終的に15gのCpG-ODN(K3)を得た。製造したものは無菌性、エンドトキシン量は基準値以下であり、残留溶媒および重金属の含有量も基準値以下であった。非臨床安全性試験ではラットにおける単回投与および反復投与毒性試験を実施した結果、特記すべき毒性を認めず、品質保証技術が確立した。SE36抗原、AHGおよびCpG-ODN(K3)の3剤の調製法についてカニクイザルを用いて検討を行ったところ、抗原:AHG:CpG-ODN(K3)の質量比を1:10:10とすることにより、従来のものに比べて10倍の免疫原性が得られた。リスザルに本試験薬を投与したのち、熱帯熱マラリア原虫を感染させ、その後の血中原虫率を測定したところ、対照群や抗原+AHG群に比較して、抗原+AHG+CpG-ODN(K3)群では全頭で低い血中原虫率を示すに留まり全頭が生存した。本試験薬のラットにおける単回および反復投与毒性試験、ラット及びイヌにおける安全性薬理試験、およびウサギにおける局所刺激性試験を実施したところ、接種部位における異物性肉芽腫形成を認めたが、他の全身性毒性を認めなかった。医師主導型第I相臨床試験の実施に向け、臨床研究の実施施設としての大阪大学医学部附属病院、未来医療センターとの協議を積み重ね、協同研究体制を確立した。非臨床安全性試験の経過と並行して、プロトコル委員会が試験体制および試験デザインを立案した。2010-2011年に実施したウガンダにおける第一世代BK-SE36マラリアワクチンの臨床試験のフォローアップ研究では約60%のマラリア発症防御効果を確認した。本結果はSERA抗原がワクチンとして極めて優秀であることを示す。これにCpG-ODN(K3)を添加することにより、更なる効果が期待できる。平成24年度において医師主導型第I相臨床試験の実施を計画している。
英文要約“Development of traveler’s next generation malaria vaccine with an adjuvant stimulating innate immunity”
An effective vaccine has not yet been developed for malaria, an infectious disease that causes 500 cases and one million death annually. The aim of this project is to develop a “traveler’s malaria vaccine” for long-term visitors who goes to endemic areas from non-endemic countries including Japan; utilizing our originally developed BK-SE36 malaria vaccine and incorporating CpG-ODN(K3) as an adjuvant to stimulate innate immunity. We have examined the immunogenicity of the formulation with CpG-ODN(K3) in BALBc mice, resulting to improved antibody responses than the original BK-SE36. The manufacturing technology has been developed under GMP condition. We have obtained 15 g high quality CpG-ODN(K3) where the final product has low (within acceptable limits) germ, endotoxin, remained solvents and heavy metals.. The product showed no toxicity to rats with single and repeated administration under GLP conditions. These examinations confirmed our quality assurance technology. To maximize the effect of the adjuvant, we have examined the weight ratio and the order of mixing SE36 protein, AHG and CpG-ODN(K3) in cynomolgus monkeys. Around 10 times higher antibody induction than the original BK-SE36 vaccine was observed when SE36 protein, AHG and CpG-ODN(K3) were mixed at a ratio of 1:10:10. Vaccine efficacy of this formulation was tested by using squirrel monkeys. After challenge infection, resulting parasitemia were low in all of the three monkeys administered with SE36 protein, AHG and CpG-ODN(K3) in contrast to the other monkey groups administered with SE36 protein and AHG or with AHG and CpG-ODN(K3). Safety of the formulation was, likewise, examined under GLP conditions in rats, dogs and rabbits for single and repeated toxicity, pharmacological safety and local irritations, respectively. In all cases we have observed local granuloma formation as expected, and previously noted, for BK-SE36 vaccine but no signs of systemic toxicity. For clinical trial of this formulation, we established a protocol committee in collaboration with Medical Center for Translational Research, Osaka University Hospital for logistics as well as infrastructure for the trial system and procedures. Phase Ib clinical trial of the original BK-SE36 malaria vaccine established its safety in 6-35 year-old volunteers in Uganda. In the follow-up research of 6-20 year-old volunteers, symptomatic malaria infections were about 60% less to control group in full dose vaccinated volunteers over 1 year after the last vaccination. The result indicate SE36 protein as a very promising antigen molecule. Its utility is expected to be further enhanced when CpG-ODN(K3) is added to the original vaccine. We are plan to conduct a physician driven Phase Ia clinical trial of CpG-ODN(K3) containing next generation malaria vaccine in 2012 fiscal year.
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