成果報告書詳細
管理番号20120000000667
タイトル平成23年度成果報告書 基礎研究から臨床研究への橋渡し促進技術開発/橋渡し促進技術開発/マイクロドース臨床試験を活用した革新的創薬技術の開発
公開日2012/12/20
報告書年度2011-2011
委託先名アドメリサーチ株式会社
プロジェクト番号P07022
部署名バイオテクノロジー・医療技術部
和文要約平成23年度委託業務実績報告書 和文要約書
委託先名:アドメリサーチ株式会社
1)新規乳癌治療薬の開発を目的としたアロマターゼ阻害剤の体内動態の解析
理化学研究所において新規に開発されたアロマターゼ阻害剤(セトロゾール、TMD-322)に加えて既存のアロマターゼ阻害剤(アナストロゾール)を用いた3化合物のマイクロドース(MD)~カセットドース臨床試験(治験)を行い、そのヒトにおける薬物動態特性を明らかにするとともに、既存薬との比較によってその優位性を検証した。
In vitro ADME試験において、各薬物のアロマターゼ阻害活性ならびに代謝安定性を評価して、被験物質の薬理効果ならびに代謝活性を検証した。また、小動物を用いたin vivo試験から、体内動態ならびに脳移行性について、さらにはMD臨床試験実施に必要な拡張型単回投与毒性試験により被験物質の安全性についてデータを収集した。これら前臨床試験の結果に基づいて薬効用量での脳移行性を予測し、MD臨床試験を立案した。
以上の準備に基づきPMDAに治験申請書を提出し、MD臨床試験を大阪市立大学医学部附属病院にて実施した。今回のMDカセット投与試験では、各薬物の投与量は2g/manと極めて低いものであったが、すべての化合物の血中濃度推移を測定可能であった。
 新規化合物のヒト経口投与後のBAは、Cetrozoleで37%、TMD-322で20%程度であった。これらの値はラットを用いて行った試験結果(Cetrozoleで24%、TMD-322で12%)とほぼ一致するものであったが。特にCetrozoleの場合は極めて大きな個体間差が認められており、さらに検討が必要と思われる。
 以上、今回実施したMDカセット投与試験の結果から、新たに開発したCetrozole、TMD-322は既存のAnastrozoleに比べて体内からの消失が早く、また経口頭語のBAも低くなることが明らかとなった。その理由としては肝臓における代謝速度が速いためと考えられ、MD試験を実施することによってヒトにおける体内動態を早期に検証可能であった。
今回実施したMDカセット投与試験は、新規化合物を用いた試験としては世界初の試験であり、個体間差は大きかったものの、既存薬と比較してヒトにおける動態特性の違いを明確に出来たことは極めて有意義な結果である。今後、本手法が広く使われることによって、新たな医薬品の開発の成功確率の向上に貢献出来るものと期待される。
2)ピタバスタチン誘導体の新規PETプローブを用いたMD-PET臨床試験による臓器分布・移行速度の解析
京都大学において新規に合成されたピタバスタチンの誘導体に18Fを導入した新規PETプローブを用いたPET-MD試験を実施するため、以下の研究開発を実施した。残念ながら本年度中に予定したヒト試験を実施するには至らなかったが、来年度の実施に向けた準備をほぼ整ったものと考えている。
まず、京都大学で合成の再現実験、PET撮像を繰り返し実施し、合成装置に用いることが可能な標識前駆体の純度が95%以上であるため、標品を再合成、精製し目的の化合物を200mg得ることに成功した。さらに、PTV-F1を雄性マウスに174及び400 µg/kgの用量で単回静脈内投与し、その影響について検討した。PTV-F1投与に起因すると考えられる異常は認められなかった。以上の結果に基づき、ヒトにおけるPET-MD試験の企画・立案を行った。
英文要約Title: Research Project for Establishment of Evolutional Drug Development with the Use of Microdose Clinical Trial (FY2011)
Based on outcomes of this translational research project during past three years (2008-2010) where more than 25 microdose (MD) clinical studies were performed, in 2011, MD clinical trial was conducted with newly developed drug candidates to investigate their pharmacokinetics (PK) profiles in human. As new drug candidates, two kinds of aromatase inhibitors (Cetrozole and TMD-322, developed in Riken Kobe Institute) were used. These new compounds were reported to highly accumulate into the brain after administration and are expected to be used for the treatment of brain cancer that metastasized from the breast cancer. In the MD clinical trial, Cetrozole and TMD-322 were administered to human as a cassette by oral and IV injection. In the oral administration study, addition to these two compounds, on market-aromatase inhibitor, Anastrozole, was used as a reference drug to compare the PK profile. Based on the guideline for MD clinical study, dose of each compound was fixed to 2 ~g/man in both oral and IV study because (1) the clinical dose of Anastrozole is 1 mg/man, (2) the total number of dosing in this MD study is regarded to be 5 (3 compounds for oral (Anastrozole, Cetrozole and TMD-322) and 2 compounds for IV (Cetrozole and TMD-322)). Anastrozole was reported to be almost completely absorbed after oral administration and show quite long half-life in the blood (longer than 40 hours). In contrast, from the preclinical study with rat, both Cetrozole and TMD-322 are considered to show lower absorption and shorter half~life than Anastrozole due to the extensive metabolism in the liver. MD clinical trial was conducted at the Hospital of Osaka City University with 6 healthy volunteers (male) as a cross-over study for oral and IV administration. Blood concentration of each compound was determined by high-sensitive LC/MS/MS with a detection limit of 0.2 pg/mL. In the MD study, oral absorption (bioavailability) of Cetrozole and TMD-322 are 37% and 20%, respectively, suggesting that both compounds underwent extensive first pass metabolism in the liver or intestine. Also, both compounds eliminated from the blood much faster than Anastrozole. These results are comparable with the predicted PK profile of both compounds from in vitro study with human hepatic microsomes and in vivo animal study with rat. However, PK profile of Cetrozole, but not of TMD-322 and Anstrozole, showed high inter-individual deviation that might be caused by the gene polymorphism of specific enzyme or transporter. This clinical study with newly developed drug candidates is the first MD clinical trial performed in Japan. Furthermore, this is the world's first study that used the cassette-dose method in human and is expected to be the model for future first-in human study. Also in 2011, new radiolabeled compound for PET study was synthesized as an derivative of Pitavastatin, an HMG~CoA reductase inhibitor, and prepared for human MD study. This new derivative is expected to be a PET probe for transporter mediated hepatic uptake of drugs.
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