成果報告書詳細
管理番号20130000000581
タイトル平成20年度-平成24年度成果報告書「基礎研究から臨床研究への橋渡し促進技術開発 橋渡し促進技術開発 マイクロドーズ臨床試験を活用した革新的創薬技術の開発」
公開日2014/3/5
報告書年度2008 - 2012
委託先名国立大学法人東京大学 学校法人常翔学園摂南大学 積水メディカル株式会社
プロジェクト番号P07022
部署名バイオテクノロジー・医療技術部
和文要約「基礎研究から臨床研究への橋渡し促進技術開発 橋渡し促進技術開発 マイクロドース臨床試験を活用した革新的創薬技術の開発」に係る委託業務

成果報告要約
(H20-24年度)

本プロジェクトでは、既知薬物を用いたMD臨床試験として、14C標識体を用いた試験2件、非標識体を用いた試験17件、分子イメージング技術を用いた試験5件の計24件の臨床試験を実施し、ヒト特異的代謝物の生成、薬物間相互作用や遺伝子多型による体内動態の変動、さらには肝臓、腎臓、脳、小腸等への薬物の組織移行をヒトにおいて早期に検証する技術を確立した。さらに、MD臨床試験をより有効に利用するための新たな方法論に関して以下の成果を得た。
(1)MD臨床試験の結果を臨床用量での結果と比較、解析することにより、臨床用量での動態を精度よく予測するためのModel & Simulationの手法を開発した。
(2)数種の薬物をカセット投与し、それぞれの動態を同時に比較検討するカセットドース試験法を確立した。カセットドース試験法では、数種の候補化合物から動態特性の優れた化合物の選定、薬物間相互作用の早期検証と原因解明に極めて有用であり、今後世界的にも広く用いられるものと期待される。
(3)MD臨床試験にPETやSPECT等の分子イメージング技術を導入することにより、ヒトにおける薬物の組織移行性をin vivoで評価する手法を構築した。特にPET-MD試験では、臓器レベルでの薬物間相互作用の検証、経口投与後の消化管からの薬物吸収過程とその後の体内動態の連続的な評価を可能にする技術を開発するとともに、数理モデルを用いて薬物の有効性・安全性に関する情報を得ることに成功した。また、新たなPETプローブとして7種類の放射性標識化合物を新規に合成した。
我が国におけるMD臨床試験の実施を促進することを目的として、上記の成果を、MD臨床試験結果から臨床用量での薬物の体内動態、薬物間相互作用、個体間変動等を予測するためのパッケージツールとしてまとめ、各製薬企業内でのデータ解析に利用可能なシステムを構築した。また、我が国の製薬企業12社が参加した製薬企業コンソーシアムを通じて、MD臨床試験に関する啓蒙活動を行い、全ての企業で新たな創薬ストラテジーの有用性に関するコンセンサスを得るに至った。さらに、臨床施設コンソーシアム、薬物濃度測定企業コンソーシアムとの連携によって、我が国でのMD臨床試験実施に向けたインフラストラクチャーを整備し、包括的受託CROによるMD臨床試験の一括受託体制を構築した。
プロジェクト最後の2年間では、それまでの成果を基盤として、新規化合物を用いた国内初のMD臨床試験を治験として実施した(2件)。医師主導型治験として実施された「新規乳癌治療薬の開発を目的としたアロマターゼ阻害剤の体内動態の解析のためのMD臨床試験」では、新規2化合物と既知薬物とのカセットドース試験の手法を用いた。カセットドース試験を治験として実施した例はこれまで報告されておらず、本試験は世界初の試みである。また、我が国初の企業主導のMD臨床試験として、小野薬品工業(株)によって実施された試験では、新規医薬品候補化合物の経口、静注後の体内動態をヒトにおいて早期に検証することに成功し、我が国でのMD臨床試験実施におけるシステムおよびそのノウハウを確立した。
以上、本プロジェクトの成果は、新たな創薬ストラテジーであるMD臨床試験の有効性、応用性を飛躍的に向上させ、ひいては成功確率の高い医薬品開発可能にするものである。今後、バイオ医薬品等の次世代の医薬品の体内動態の検証、有効なDDS開発とその評価等に応用することで、我が国の製薬産業の活性化、革新的な新薬開発につながるものと期待される。
英文要約Title: Research Project for Establishment of Evolutional Drug Development with the Use of Microdose Clinical Trial (FY2008-FY2012): FY2012 Final Report

In this translational research project, during the first 3 years (2008-2010), totally 24 microdose (MD) clinical studies were performed using marketed drugs;those include 2 studies with 14C-labeled drugs, 17 studies with non-radio labeled drugs and 5 studies combined with molecular imaging technology such as Positron Emission Topography (PET). Significant outcomes of these studies were 1) Development of a model & simulation method to predict human pharmacokinetics (PK) of test drugs quantitatively at therapeutic dose based on the MD clinical study. All the results of MD clinical study and in vitro PK data obtained with human cells or tissue were integrated using the mathematical model, and the dose-dependent PK of various drugs were simulated successfully 2) Establishment of a cassette-dose method in MD clinical study. Cassette-dose MD study is powerful and efficient in selecting the best compound from several candidates for further clinical trials. Also this method is useful to evaluate the possible drug-drug interactions and interindividual difference due to genetic polymorphisms of enzymes and transporters in human at the early stage of drug development. 3) Integrated a molecular imaging technology with MD clinical study to establish a new method to evaluate tissue distribution of drugs in human in vivo. PET-MD clinical study successfully visualized a process of drug absorption after oral administration and subsequent distribution in the body, which enabled to obtain the proof of concept of test drugs by estimating the therapeutic effect and toxicity. In this project, 7 PET-probes were newly synthesized. Meanwhile, the clinical trial management team has established a workflow to control multiple trials in safe and credible ways. Finally, the consortium of pharmaceutical companies (12 major companies), clinical testing institutions, and clinical trial institutions, have discussed about the possibility to perform MD-clinical study in Japan for newly developed drug candidates, and have established the comprehensive outsourcing system for MD clinical study in Japan.
Based on the products obtained during the first term of this project, during the second term (2011-2012), two MD clinical studies with newly developed compounds were performed in Japan as clinical trials for IND. First trial was conducted as an investigator -initiated clinical trial to evaluate the pharmacokinetic parameters of new aromatase inhibitors, in which 2 new candidates and 1 marketed drug were administered simultaneously as a cassette, and their oral bioavailabilities and the plasma concentration profiles were compared. This study is noteworthy as a first clinical trial in the world performed as a cassette dose study. Another study was conducted by Japanese pharmaceutical company to investigate the oral bioavailability and hepatic metabolism of a new drug candidate. This study is a first MD clinical trial conducted in Japan by a pharmaceutical industry and is very important to establish Japanese infrastructures for early phase exploratory clinical trial.
ダウンロード成果報告書データベース(ユーザ登録必須)から、ダウンロードしてください。

▲トップに戻る