成果報告書詳細
管理番号20150000000299
タイトル平成25年度-平成26年度成果報告書 がん超早期診断・治療機器の総合研究開発 超早期高精度診断システムの研究開発:画像診断システムの研究開発 がんの性状をとらえる分子プローブ等の研究開発(がんの特性識別型分子プローブ)
公開日2015/6/16
報告書年度2010 - 2014
委託先名国立大学法人京都大学
プロジェクト番号P10003
部署名ロボット・機械システム部
和文要約1、膵がんを標的とした分子プローブ開発
早期がんの発見手段が存在せず根治治療が非常に困難ながんとして膵がんを選択し、分子プローブ開発を行った。膵管がんを対象としてαvβ6インテグリン標的PETプローブを開発し、インビトロ・インビボで標的への結合性を見出した。さらに、島津製作所が開発したフレキシブルPETを用いたPET/MR融合イメージングでαvβ6インテグリン陽性腫瘍の描出に世界で初めて成功し、SN比5以上を達成した。内分泌腫瘍を対象としたGLP-1受容体標的分子プローブは、動物インビボイメージングにおいて世界最高のSN比10以上を達成した。安全性評価を終了し、本研究期間終了後速やかに院内臨床試験開始の見込みである。
2、肺がんを標的とした分子プローブ開発
分子標的治療が確立しており治療効果予測に基づくテーラーメード医療が期待されるがんとして肺がんを選択し、分子プローブ開発を行った。
上皮成長因子受容体を標的としたPETプローブを開発し、インビトロ・インビボで標的への結合性を見出した。PET撮像において腫瘍を明瞭に描出し、SN比6を達成した。ホスファチジルイノシトール3キナーゼを標的としたPETプローブを開発し、インビトロで標的への良好な結合性を示した。
3、前立腺がんを標的とした分子プローブ開発
リスク評価に基づいて治療方針が決定されるがんとして前立腺がんを選択し、分子プローブ開発を行った。前立腺特異的膜抗原(PSMA)を標的としたPETプローブを開発し、インビトロで標的への高い親和性を見出した。担がんモデル動物を用いたインビボ評価において腫瘍への高い集積を示した。動物インビボイメージングにおいて世界最高レベルのSN比10以上を達成した。安全性評価を終了し、本研究期間終了後速やかに院内臨床試験開始の見込みである。
4、乳がんを標的とした分子プローブ開発
分子標的治療が確立しており治療効果予測に基づくテーラーメード医療が期待されるがんとして乳がんを選択し、分子プローブ開発を行った。本研究開発項目は中間評価をもって終了した。エストロゲン受容体に結合性を有する18F-FESの標識合成法を確立した。ヒト上皮成長因子受容体2を標的とする68Ga標識プローブを開発し、担がんマウスを用いたPET検討により標的の発現に応じたPETイメージングに成功した。複数の膜結合型マトリックスメタロプロテアーゼ1標的プローブを開発し、担がんマウスを用いたインビボイメージングが可能であることを見出した。
5、低酸素環境を標的とした分子プローブ開発
多様な固形がん種に共通の病態でがんの悪性度に密接に関与することから低酸素環境を標的として選択し、分子プローブ開発を行った。
18F-FMISOの院内臨床合成法を確立した。物理的低酸素環境標的プローブを開発し、インビトロで低酸素細胞への特異的集積を示した。担がんモデル動物を用いたインビボ評価でSN比3を達成しPET撮像で腫瘍を描出した。生物学的低酸素環境標的プローブを開発し、担がんモデル動物を用いたインビボ評価でSN比4を達成した。プラナー撮像で腫瘍を明瞭に描出した。
6、分子プローブ合成法の開発と安全性評価
分子プローブの臨床研究展開に必須となる標識合成法の開発と臨床研究環境の整備、分子プローブの安全性評価を行った。GLP-1受容体・PSMAを標的とするプローブについて注射液製造用自動合成の開発に成功した。安全性試験において両プローブとも安全係数1000以上であることを認めた。臨床使用用分子プローブを合成できる合成環境を整備した。
英文要約1.Probe development for imaging pancreatic cancer
Since the majority of patients are in an advanced or metastatic condition at the time of diagnosis, earlier diagnosis and better treatments are essential for pancreatic cancer. We therefore developed molecular probes for the early detection. For the integrin αVβ6 probe, PET probes developed imaged integrin αvβ6 positive tumors with over 5 of SN ratio using a novel flexible PET system developed by Shimadzu co.. For the GLP-1 receptor probe, tumor was clearly imaged by PET with over 10 of SN ratio recognized as the best in the world. Safety was successfully assessed. Clinical trials will soon be started after this project.
2. Probe development for imaging lung cancer
A molecular-targeted approach has been established for treatment of lung cancer. There is an increased expectation for personalized medicine for lung cancer based on prediction of its therapeutic effects. For the EGFR probe, PET probes developed imaged EGFR positive tumors with over 6 of SN ratio by PET. For the PI3K probe, a 18F labeled probe developed showed high binding affinity.
3. Probe development for imaging prostate cancer
Treatment strategies for prostate cancer are determined based on risk assessment. PET probes developed with high affinity clearly imaged PSMA positive tumors by PET with over 10 of SN ratio recognized as the best in the world. Safety was successfully assessed. Clinical trials will soon be started after this project.
4. Probe development for imaging breast cancer
Like lung cancer, there is an increased expectation for personalized medicine for breast cancer. This theme was finished by interim appraisal.
18F-FES was successfully radiosynthesized as a ER probe. For the HER2 probe, 68Ga labeled probe was developed, enabling PET tumor imaging depending on HER2 expression level in mice. Several MT1-MMP probes were developed, enabling in vivo tumor imaging in mice.
5. Probe development for imaging the hypoxic microenvironment
A hypoxic microenvironment develops in solid tumors as abnormal proliferation outstrips the blood supply.
18F-FMISO was successfully radiosynthesized. For the physiological hypoxia probe, PET probes specifically accumulated in hypoxic cells and provided over 3 of SN ratio in mice. It enabled PET imaging of tumor. For the biological hypoxia probe, a probe provided over 4 of SN ratio in mice and enabled clear tumor imaging.
6. Development of synthetic methods and safety assessment
Achievement of radiosynthetic methods and safety assessment are essential. The environmental preparation for clinical researches is also required.
An automatic synthesizer was successfully developed to provide injection solutions for the GLP-1 receptor and PSMA probes. Extended single-dose toxicity studies revealed high safety index. For clinical trials, the environments were prepared.
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