成果報告書詳細
管理番号20150000000576
タイトル平成22年度-26年度成果報告書 健康安心イノベーションプログラム 「がん超早期診断・治療機器の総合研究開発 超早期高精度診断システムの研究開発:画像診断システムの研究開発 がんの性状をとらえる分子プローブ等の研究開発」(日本メジフィックス株式会社)
公開日2015/7/17
報告書年度2010 - 2014
委託先名日本メジフィックス株式会社
プロジェクト番号P10003
部署名バイオテクノロジー医療技術部
和文要約本研究開発プロジェクトの目的は、PETを中心とし他の画像診断機器(SPECT、MRI)と組み合わせたマルチモダリティイメージングの手法により、がん分子標的治療薬の標的とする分子の発現・活性およびがんの性状を高効率的・多面的に捉え、効果的な治療法の決定に寄与することにある。本研究プロジェクトの共同実施機関である京都大学では、(1)膵がん、(2)前立腺がんおよび(3)肺がんを選択し、それぞれの病態メカニズムと治療法特性に立脚した新規プローブ開発および複数プローブの組み合わせ法の確立、さらに、MRI画像との組み合わせについての検討を行った。当社は、京都大学が開発した分子プローブの安全性評価法について適切な手法の調査・確立を行うとともに、動物を用いたインビボ実験に必要な最低限の生体安全性を評価、結果を分子設計にフィードバックし、分子プローブの最適化を図るとの役割を担った。研究開発期間中に当社が実施した研究開発の内容について、以下に報告する。イメージングプローブの候補化合物として、膵がんを標的とした(FB-ePEG12)12-Ex4及び(IB-ePEG12)12-Ex4を、また前立腺がんを標的としたFSU-880を選択した。これら候補化合物の安全性について検討するため、正常マウスにおける拡張型単回投与毒性試験を実施した。被験物質には、非放射性の安定同位元素を用いて合成した各化合物を選択した。投与経路および方法は静脈内の1回投与とした。投与用量は(FB-ePEG12)12-Ex4及び(IB-ePEG12)12-Ex4で0、 15、 30及び60マイクログラム/キログラム、FSU-880で0、 4.0及び13.2 マイクログラム/キログラムとした。観察期間は2週間、一般状態および体重の観察を行った後、剖検により肉眼的に変化の有無を確認した。その結果、いずれの投与群でも異常所見は確認されなかった。また、被験物質投与液の局所刺激性(静脈刺激性)は認められなかった。以上のことから、本試験条件下における(FB-ePEG12)12-Ex4及び(IB-ePEG12)12-Ex4の無毒性量は60マイクログラム/キログラム以上、FSU-880の無毒性量は13.2マイクログラム/キログラム以上であると結論した。いずれも現状の製造実績等から想定される臨床予定用量の1000倍以上の投与量に相当する。
膵臓がんのうち、インスリノーマについては膵臓ベータ細胞イメージング剤(exendin誘導体)が有用と期待される。京都大学薬学部でF-18、I-123、Ga-68、In-111でexendin誘導体の標識検討が進められており、臨床で利用可能な製造法のスケールアップについて当社の技術・ノウハウを活かし協力している。またF-18よりも半減期が長くデリバリーが容易なCu-64への展開を目指し、誘導体化研究を京都大学で開始した。更に、PSMAを標的とした前立腺がんイメージングプローブの用途を拡大するため、文献調査を行い、疾患モデル動物を用いた評価検討の計画を立案した。現在、京都大学にてモデル動物を用いた評価を実施中である。
英文要約The goal of this R&D project is to develop the multi-modalities imaging methods, combining Positron Emission Tomography (PET) and other imaging devices such as MRI, for the purpose of optimizing the molecular-targeted cancer therapeutics in the personalized clinical settings. In collaboration with Kyoto University, we have decided to develop new PET imaging probes for (1) pancreatic, (2) prostate and (3) lung cancers. Molecular designs of these PET imaging probes would be based on pathophysiological properties and treatment strategies of each tumor. Nihon Medi-Physics (NMP) is in charge of preclinical safety evaluations of the new PET imaging probes to be developed by Kyoto University. During this research period, NMP conducted some safety studies of new cancer imaging probes developed by Kyoto Univ. Some pancreatic cancer imaging probes targeting GLP-1 receptor and a new prostate cancer imaging probe targeting PSMA were selected for safety evaluation. Expanded single dose toxicity studies using normal mice were performed by CRO in compliance with GLP. Test substances were administrated intravenously to male and female mice (n=10 each). General conditions and body weights of the test animals were observed for two weeks after the administration and compared with control group. After two weeks observation, the test animals were sacrificed and major organs were inspected visually. The dose of the test substances for GLP-1 receptor probes was selected among 0, 15, 30 and 60μg/kg. As a result, no adverse events caused by the test substances were confirmed following the intravenous injections of the test substances at tested doses. This means that the NOAEL of the new pancreatic cancer imaging probes is larger than 60μg/kg. This means that there is x20,000 safety margin compared to the putative clinical dose (3ng/kg). The dose of the test substances for PSMA probes was selected among 0, 4.0 and 13.2μg/kg. As a result, no adverse events caused by the test substances were confirmed following the intravenous injections of the test substances at tested doses. This means that the NOAEL of the new prostate cancer imaging probes is larger than 13.2μg/kg. This means that there is x1,000 safety margin compared to the putative clinical dose (13.2ng/kg). Preliminary market research for the new PET imaging probes in the area of pancreatic and prostate cancers were also conducted. From the results of the survey to key opinion leaders in this field, it is concluded that pancreatic GLP-1 receptor imaging is a very promising tool to replace the current invasive method to detect the lesion of insulinoma. New GLP-1 receptor imaging agents using metal PET isotopes are under development. In addition, NMP is investigating the possibility to expand the usefulness of this PSMA imaging agent to the other diseases.
ダウンロード成果報告書データベース(ユーザ登録必須)から、ダウンロードしてください。

▲トップに戻る