成果報告書詳細
管理番号20150000000651
タイトル平成22年度-平成26年度成果報告書 がん超早期診断・治療機器の総合研究開発 超早期高精度診断システムの研究開発:病理画像等認識技術の研究開発 病理画像等認識基礎技術の研究開発 (定量的病理診断を可能とする病理画像認識技術)
公開日2015/8/20
報告書年度2010 - 2014
委託先名国立大学法人東京工業大学 学校法人慶應義塾 学校法人埼玉医科大学 日本電気株式会社
プロジェクト番号P10003
部署名ロボット・機械システム部
和文要約件名:平成22年度-平成26年度成果報告書 がん超早期診断・治療機器の総合研究開発 超早期高精度診断システムの研究開発:病理画像等認識技術の研究開発 「病理画像等認識基礎技術の研究開発」

委託研究と連携し、定量的病理診断の実現を目指して、実用性のある肝細胞がんの病理画像診断支援システムの開発を行った。本研究開発の成果は以下のような形での展開が可能となる。
(1)肝細胞がん診断支援システム
(2)肝細胞がんリスク評価
(3)計数・計測病理診断のための画像解析システム
(4)分子病理・蛍光病理のための画像解析システム
これらに加えて製品への水平展開として、NEDOで蓄積したノウハウ等を既存製品へ適用(e-Pathologist胃・大腸)し高度化を図った。各研究開発項目の成果は以下の通り。
1) 早期診断を目的とした症例病理画像データベースの研究開発
肝臓HE染色標本を含む3500枚以上のデジタルスライドを収集し、診断情報、臨床情報、分子マーカー情報を付与、蓄積した。そしてこのデータベースを用いて、悪性度の高い肝細胞がんの客観的指標を抽出した。
2) 病理診断マーカー評価法の確立
広く臨床応用が可能な免疫蛍光定量デジタルスライド(IQD)を開発し、肝細胞がんGlypican3抗体薬の臨床試験に対して分子発現定量解析を受託・適用した。さらに、IQD技術と核特徴量抽出技術を用いて、がん細胞における分子マーカー発現に対応する形態学的特徴を抽出した。
3) 画像認識・数量化技術の研究開発
 細胞核の特徴量に加えて組織構造の新たな特徴量抽出・計測技術を開発し、プロトタイプシステムへの組み込みを行った。プロトタイプシステムでは、デジタルスライドとしてコンピュータに入力された肝細胞の生検組織標本から、画像認識によって識別されたがんの領域を画面上に特定の色で提示するとともに。細胞核や組織構造の特徴量を自動計測した結果を表示する。サンプルの画像データを用いて評価では、がん検出の正答率約90%を達成した。またe-pathologistによるがん細胞形態計測技術を利用して、悪性度の評価指標算出技術を開発し、再発リスク予測などへの臨床的有効性を確認した。
 HCC検出アルゴリズムは、がん組織と非がん組織を高精度に識別することが可能であるが、組織がなぜがんと判断されたのかという理由が明確ではないという課題があった。また、同じがんであっても悪性度が高いがんなのか否かを把握することは、治療方針の決定等に重要な情報となる。本プロジェクトでは、HCC判別に用いた特徴量にがんの悪性度(G0-G4)を紐付け、機械学習アルゴリズムの一つである決定木モデルを用いて悪性度判定規則の抽出を行った。これによって「特徴Aの値がx以上でかつ特徴Bの値がy以下ならばG4」等のように、比較的簡単な規則でがんの悪性度を客観的に表現できるようになった。
4) 画像高精度化技術の研究開発
病理スライドの色ばらつき補正技術を開発し、肝細胞がんプロトタイプシステム及び線維化定量システムへ組込みを行った。また色補正手法を腎臓組織へも適用した。色に関する特徴量として淡明度を算出する技術を開発し、プロトタイプに適用した。
 圧縮による劣化が認識精度に与える影響を明確化するとともに、病理画像に適した新たな圧縮符号化技術を開発した。
5) アルゴリズム評価
完成した肝細胞がんプロトタイプソフトについて、複数施設の検体を含む5875画像について評価を実施した。また、EVG染色の肝生検標本のデジタルスライドから線維量を計測するシステムにおいて、色補正技術も含めて自動処理を可能とした。さらに、他施設標本に対して線維化定量ソフトの動作確認をし、得られた線維化データとがん発症の関係を示した。
英文要約Title: Research and Development Project for pathological image recognition technology, Research and Development Project to develop basic technologies for recognizing pathology images, Pathological image analysis technology to enable a quantitative pathological diagnosis, (FY2010-FY2014) Final Report

We collected more than 3,500 whole slide images (WSIs) of the biopsy specimens, including hepatocellular carcinoma (HCC). We added information on pathological diagnosis, clinical findings and molecular expression in cancer cells, to the collected WSIs. From this database, we extracted the objective morphological indicators correlated with cancer’s grade.
We developed fluorescence-based, immunofluorescent quantification digital slides (IQD), a method widely applicable in routine practice. In the clinical trial, the expression of Glypican 3 in HCC was assessed by immunohistochemical staining used for DAB and IQD. Furthermore, IQD was applied to the investigation of relationship between morphology and molecular expression. We could identify the morphological indicators related to a certain molecular expression in cancers.
In addition to the nuclear features, the technology for extracting and measuring the morphological features of tissue structures was developed, and implemented in the prototype system. The measured features are visualized as heat maps and the scores of the measurement results are provided. The accuracy about 90% was achieved in the HCC classification system through the experiment.
The HCC detection algorithm showed a good performance for cancer tissue discrimination, making it suitable for diagnosis quality control. In addition, to provide pathologists more detailed insights on how the system reached its diagnosis, we developed a grading system based on nuclear morphology features coupled with a “Decision Tree” classifier. The system can explain its grading decision with simple rules that can be understood by humans, for instance, "if feature A value is greater or equal to x and feature B value is less than y, then grade=G4."
The method for correcting the color variation of pathology slide images was developed, and applied to the fibrosis quantification system and the prototype system for HCC analysis. It was also successfully applied to kidney tissues. In addition, a new feature that represents the clear cell change was also implemented.
As for the image compression technology, the influence to the image analysis system is clarified experimentally, and a new image compression technique suitable for pathology images is developed as well.
In order to show the practical application of the system for histologically assessing liver fibrosis, evaluation of clinical validity was carried out. In our cases, the relationship between the liver stiffness measured by transient elastography and the median values of collagen fiber measured by our system was significant. We developed the prototype software equipped with this algorithm and investigated the correlation between fibrosis index and cancer risk. We assessed the HCC prototype by testing 5875 images of HCC and non-neoplastic livers (sensitivity 89.6%, specificity 89.1%). We evaluated the nuclear typing system, which might predict the risk of HCC recurrence after treatment.
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