世界初！バイオマーカー測定により、高精度で脳梗塞のリスクを評価

基礎研究の成果
世界初の脳梗塞に対するバイオマーカーが明らかに

五十嵐氏は、生体内の低分子であるポリアミンの生理的役割の解明などの研究を行ってきたうちに、偶然、ポリアミンの代謝物であるアクロレインの強い毒性を発見しました。そこで、さらに研究を進め、ポリアミンの1種であるスペルミンが代謝されてスペルミジンになる過程を精査したところ、毒性物質として活性酸素の1種である「過酸化水素（H2O2）」とアルデヒドの1種である「アクロレイン」が同じ量だけ産生されることがわかりました〈図1〉。また、過酸化水素とアクロレインの細胞毒性を調べてみると、一般的に毒性が高いといわれる過酸化水素よりもアクロレインの方が10倍以上も毒性が高いこともわかりました〈図2〉。細胞が壊れると細胞内のポリアミンは酸化分解され、毒性の高いアクロレインが産出されるのです。

「アクロレインは細胞が壊れることによって生じる病気のバイオマーカーとして使えるのではないか」という発想から、五十嵐氏はそれまでバイオマーカーの存在しなかった脳梗塞に着目し、アクロレインが脳梗塞のバイオマーカーとならないかどうかを検証しました。その結果、アクロレインが血漿中のタンパク質と結合してできるPC-Acro等が、脳梗塞患者の血液中で統計学的有意に上昇していることを突き止めました。しかも、その数値はMRIなどの画像診断で測定した脳梗塞の大きさと強く相関しており、アクロレインが世界初の脳梗塞に対するバイオマーカーとなることが明らかになったのです。

図1 ポリアミンからのアクロレインの産生経路（提供：株式会社アミンファーマ研究所）
ポリアミンの一種であるスペルミンは、生体内にある酸化酵素（スペルミンオキシダーゼ）によって、スペルミジンに代謝されるとともに、同じ量の過酸化水素（H2O2）とアクロレインが産生される。

図2 過酸化水素とアクロレインの細胞毒性の比較（提供：株式会社アミンファーマ研究所）
H2O2やアクロレインは、いずれも細胞増殖を抑制するが、H2O2はカタラーゼ（図B）によって、アクロレインはアルデヒドデヒドロゲナーゼ（図C）によって無毒化され、細胞増殖する。図Aのスペルミンから生じるH2O2を十分に無毒化できる量のカタラーゼを加えても増殖は抑制されるが、アルデヒドデヒドロゲナーゼを加えると増殖するようになる。アクロレインは細胞増殖に強い毒性を示す。

周囲の支援と人の輪に恵まれて・・・

片桐氏は次のように語ります。「起業するためには資金面が大きな問題となります。設立初期の当時の環境では、いわゆる“バイオ”関係は時間がかかるということで敬遠され、ベンチャーキャピタルによる出資や金融機関からの融資などの資金は望めませんでした。しかし、当社の場合は幸いにも五十嵐先生の人脈をはじめ、エンジェル投資家ともいえる方に恵まれました。また、会計の専門家である蒲池孝一氏がメンターとなって内部統制制度の立案などに協力していただけたおかげで、何とか船出できました。

脳梗塞リスク評価を事業化するに当たっては、臨床研究による科学的な評価も必要不可欠です。この時、力になったのが隣接する千葉大学医学部との連携でした。千葉大学発の技術の実用化に向けて、医学部の多くの先生方のご協力のおかげで約1000例ほどの臨床データの取得、研究が遂行でき、これによって事業化に向かうことができました」。

脳梗塞リスク評価のため、脳細胞が壊れたときに産生するアクロレインの量を装置を使って測定する

装置に検体を挿入し、アクロレイン量を測定する

これら3つのバイオマーカーの血液中の量を測定し、また、加齢によって脳梗塞リスクが上がることも考慮して、脳梗塞リスクを評価します〈図3〉。評価結果は、「高値」、「境界値」、「低値」の3種類で、「高値」の方には脳ドックなどの画像診断での精密検査を勧めています。これまでの研究結果から、約85％の精度で脳梗塞のリスク（＝無症候性脳梗塞）を見つけることができると示されました。さらに、「高値」と判定され精密検査を受けた方のほぼすべての方から、無症候性脳梗塞が見つかっています。無症候性脳梗塞が発見された方は、そうでない方に比べて、向こう7年間に脳梗塞を発症するリスクが10倍程度に上昇することがわかっています。

図3 アクロレインと2種類の炎症マーカーによるリスク判定
アクロレインと2種の炎症性マーカーの量を測定し、これに経年的な脳の変化を考慮して、脳梗塞のリスクを評価しています。

臨床検査会社との提携で検査規模を拡大、社会ニーズに応える製品として高評価を得る

「事業の開始期では、脳梗塞リスク評価は、病院等に直接働きかけ、採血してもらったものを直接当社へ運んでいただき、分析していました。しかし、限られたメンバーで行っている事業ですから、病院の数が増えてその事務作業が膨らんでくると、なかなか事業拡大が難しくなってきます。そこで、検体検査を専門に行っている臨床検査会社に着目し、事業内容の一部連携によって検査規模の拡大を図りました。その結果、市場投入直後の2007年には115人だった利用者数が、2013年には17,000人へと拡大し、事業開始期からの利用者累計は6万人を超え(2014年度現在)、単年度経常黒字も達成しています〈図4〉」と片桐氏は語ります。

アミンファーマ研究所の脳梗塞リスク評価は、「第39回発明大賞本賞」や「第6回ベンチャーカップCHIBAグランプリ」などを受賞し、社会ニーズに応える製品として非常に高い評価を得ています。また、大学の研究成果を産学官の効果的な連携により事業化した取り組みが評価され、「平成26年度産学官連携功労者表彰」を受賞しています。

採血を受ける五十嵐氏。簡単な血液検査で脳梗塞リスクを評価する。（提供：株式会社アミンファーマ研究所）

図4 脳梗塞リスク評価の利用者数の推移（株式会社アミンファーマ研究所提供資料をもとに作成）