成果報告書詳細
管理番号100013429
タイトル平成19年度成果報告書 平成19年度採択産業技術研究助成事業 07A05010a 腫瘍血管リモデリング誘導による新規難治がん克服技術の研究開発 平成19年度中間
公開日2009/3/27
報告書年度2007 - 2007
委託先名国立大学法人旭川医科大学水上裕輔
プロジェクト番号P00041
部署名研究開発推進部
和文要約腫瘍血管は構造的にも機能的にも異常であり、血管の本来果たすべき役割、すなわち酸素や栄養素を運搬する働きが著しく低下している。このことは癌の治療抵抗性とも深く関わっており、重要な治療標的である。我々は、血管前駆細胞(vascularprogenitorcell;VPC)を担がんヌードマウスへ移植することにより、腫瘍血管を“修復”し、その機能を回復しうることを見いだした。マウス骨髄単核球を血管内皮細胞専用の培地条件下で分化誘導し、VE-cadherin、c-KitおよびCD11bを発現するVPCを得た。これらの細胞は虚血心筋において血管再生および線維化を解除するという組織リモデリング能を有する。ヌードマウス背部にヒト膵がん細胞株を移植して得た皮下腫瘍モデルにおいて、VPCの移植は腫瘍増殖や転移を促進せず、腫瘍血管の成熟化を伴う密度上昇をもたらした。さらにマイクロバブルによる造影超音波法により腫瘍血流のアンバランスが改善していることを確認し、VPC移植によって薬剤分布の改善が図れる可能性が示唆された。現在、ヒト末梢血より、同様の血管再生能を有する細胞を分化誘導する実験を進めており、無血清培地による細胞調整法の基盤が整いつつある。
英文要約Blood vessels deliver oxygen and nutrients to all tissues, and the vascular network is spatially organized to meet the metabolic needs to maintain homeostasis. However, in tumors, the vascular networks are immature and highly leaky, resulting in insufficient blood supply and tumor hypoxia. These structural and functional abnormalities of tumor vessels are a hallmark of cancer and targeting such abnormal vessels has been widely accepted as a promising strategy for the treatment of cancer. In view of the vasculogenic process that normally occurs in adult tissues under certain conditions to “repair” vessels, vascular progenitor cells (VPCs) may also have therapeutic potential to restore appropriate vessel function in the tumor vasculature. Culturing bone marrow derived mononuclear cells in the presence of VEGF and bFGF on vitronectin-coated plates results in spindle shaped attached cells expressing VE-cadherin/c-Kit/CD11b, and these cells can enhance angiogenesis in post ischemic heart in mice. Intravenous administration of VPCs into nude mice bearing human pancreatic cancer xenografts did not enhance tumor growth but instead reduced areas of tumor hypoxia significantly. The resulting tumor vasculature structurally mimicked normal vessels with a high pericyte coverage ratio. In addition, vascular imaging of tumor xenografts - using high-frequency ultrasound systems and perfusion of micro-bubbles (Sonazoid-) for contrast enhancement revealed an increase in the vascularized (perfused) area within the tumor mass in VPC-injected xenografts, indicating functional “normalization” of tumor vasculature. Taken together, we have identified an alternative approach to regulate the abnormal tumor vasculature, which potentially improves delivery of anti-cancer drugs to hypoxic tumors.
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