成果報告書詳細
管理番号20100000000139
タイトル平成20年度成果報告書 平成19年度採択産業技術研究助成事業 07A05010a 腫瘍血管リモデリング誘導による新規難治がん克服技術の研究開発 平成20年度中間
公開日2010/2/26
報告書年度2008 - 2008
委託先名国立大学法人旭川医科大学水上裕輔
プロジェクト番号P00041
部署名研究開発推進部 若手研究グラントグループ
和文要約構造的・機能的な異常性を有する腫瘍血管は、がん治療における重要な治療標的である。我々は、マウス骨髄単核球を分化誘導することで得た血管系前駆細胞(vascular progenitor cell; VPC)は虚血心筋における血管再生ならびに線維化抑制効果以外にも、腫瘍血管を安定化(成熟化)し、腫瘍低酸素化を解除する能力があることを見いだした(投稿準備中)。このことは代表的な乏血性腫瘍である膵癌を自然発症する遺伝子改変マウス(Pdx1-Cre;LSL-KraG12D;p53lox/+)においても再現されたが、転移促進などの副作用は認めなかった。さらに高周波超音波システムを用いた血流評価により、腫瘍内血流分布のアンバランスが改善することを確認した。このことから、VPC 移植によって低酸素に起因するがんの悪性度の制御ならびに薬剤分布改善の可能性が示唆され、抗がん剤との併用実験を進めている。マウス骨髄由来VPC はCD11b, VE-cadherin, c-Kit, CXCR4 を発現するが、ヒト末梢血単核球をソースとして同様の特性を有する細胞を分化誘導する無血清培地の開発に成功した。今後、細胞調整法にさらなる改良を加え、臨床応用の足がかかりを築く。
英文要約Tumor vasculature typically consists of morphologically immature and highly leaky, which contributes to poor perfusion that reduces drug delivery and enhances malignant phenotype of tumor associated with hypoxia. Targeting their abnormalities is a promising strategy for the treatment of cancer. Vascular progenitor cells (VPCs) derived from bone marrow possess therapeutic potential to restore appropriate vessel function, even in adult tissues under certain conditions to repair 'injured' vessels. We sought to determine whether BM-derived VPCs can also -repair- tumor vessels and tested this hypothesis using pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) as a model for a hypoxic tumor. Intravenous administration of VPC expressing CD11b/VE-cadherin/c-Kit/CXCR4 can induce functional -normalization- of tumor vasculature and reduce tumor hypoxia in mice pancreatic cancer models. In addition, we developed a system that induces human VPC from peripheral blood mononuclear cells utilizing serum free medium with cytokine
cocktail. We have identified an alternative approach to regulate the abnormal tumor vasculature, which potentially improves delivery of anti-cancer drugs to hypoxic tumors.
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