成果報告書詳細
管理番号20110000000418
タイトル*平成21年度中間年報 「基礎研究から臨床研究への橋渡し促進技術開発/橋渡し促進技術開発/アルツハイマー病の根本治療を目指した新規治療法の研究開発」
公開日2011/4/20
報告書年度2009 - 2009
委託先名国立大学法人京都大学
プロジェクト番号P07022
部署名バイオテクノロジー・医療技術開発部
和文要約和文要約等以下本編抜粋:1. 研究開発の内容及び成果等
1-1: 老齢疾患モデルマウスを用いた抗体投与の有効性と安全性の検証
(京都大学医学研究科先端技術センター/腫瘍生物学講座)
(1)齧歯類モデルを用いた特異抗体の有効性の検証
本研究開発では、ヒトスウェーデン型突然変異を持つアミロイド前駆体タンパク質APP をThy-1 プロモーター制御下に過剰発現させたマウス「APP23」を齧歯類疾患モデルとして用いることとする。APP23は、14 ヶ月齢以降に顕著な神経細胞脱落が海馬に認められ、さらに加齢が進むと大脳皮質にも起こることが報告されている。また、加齢しても運動機能の異常などはあまりなく、症状としては学習障害が前面に立っているため、よりヒトの病態を反映していると考えられているモデルであるため適切と考えた。
本研究開発の目的とする抗体投与の有効性と安全性を調べるためには、統計学的解析が可能な一定数以上の個体群を必要とする。研究期間内に14 ヶ月 齢のAPP23 マウスとそのリターメートの野生型マウスを必要な個体数確保するために、大規模な人工交配を行った。14 ヶ月齢での生存率をおよそ10%と見積もり、300 匹のオスマウス(APP23 マウスと野生型マウスを含む)を用意することを目標とし、2 匹のオスAPP23 マウスと200 匹のメスC57B6/J を用いて人工交配を行った。その結果およそ2000 個の凍結胚を得て、214 匹のオスAPP23 マウスと213 匹のオス野生型マウスの産仔を得た。これは十分な個体数であったが、当初予想していたよりも死亡率が高く充分な個体数の確保が難しいことがわかった。そのため、APP23 の製造元より新たにAPP23 と交配相手のC57B6/J を導入し追加の交配を実施する予定である。症状が出る前の若年時における行動は音に非常に敏感であることが観察された。
英文要約Research aiming the development of new rational therapies for Alzheimer's disease
Currently, Alzheimer's disease (AD) causes about 60 % of dementia, which affects two million people in our country and thirty million more in worldwide, yet there exists no effective treatment so far. One of the problems with conventional treatment strategies is, although the patients’ brains contain various assemblies derived from amyloid β-protein (Aβ), that Aβ treatments to remove Aβ have been developed without clarifying which type of Aβ assemblies indeed serves as a toxin that causes neurodegeneration in AD brains. Unfortunately, results of most clinical trials of these therapies showed safety issues. In this situation, we consider that new treatments need to be developed based on a better understanding of the causative agent. We therefore isolated the toxic agents from the brains of AD patients, which we termed amylospheroids (ASPDs) (Noguchi et al. JBC 2009). ASPDs appear to acquire their strong neurotoxicity by forming unique toxic surfaces specific to them. We have succeeded to develop anti-ASPD antibodies that recognize the ASPD-specific tertiary structures and can neutralize the ASPD neurotoxicity. Here, we aim to develop an immunotherapy that targets the causative agent using an anti-ASPD antibody developed in our group. Since we have both antibody and antigen at hand, we also aim to develop an active immunotherapy using ASPDs themselves. Such therapies cannot be developed without identifying the neurotoxic assemblies that indeed exist in AD patient brains.
Following is our goal in this project;
(1) As for a passive immunotherapy using an anti-ASPD antibody, we will validate the concept using aged monkeys. After confirming effectiveness and safety of the antibody, we will start the exploratory clinical study with the approval of the Ethics Committee.
(2) As for an active immunotherapy using ASPDs, we will examine the effectiveness of vaccines using aged monkeys by monitoring PET changes as well as the cerebrospinal fluid AD markers.
(3) Based on the results obtained from the aged monkeys, we will determine a protocol for the exploratory clinical study, which shall be started with the approval of the Ethics Committee.
To reach the goals above, we have started the following three projects started this year: I. The validation of the concept targeting ASPDs using anti-ASPD antibodies, II. Developing ASPD vaccine therapy, III. Verification of safety and effectiveness of these therapies in exploratory clinical studies. As for the project I, we decided how to manufacture the drug substance and the test items examined in non-clinical studies this year. As for the project II, we improved the yields of the ASPD formation. We also developed ASPD sandwich ELISA system. As for the project III, we determined the overall protocols of the exploratory clinical study and the future time schedule towards the Ethics Committee review. As noted above, our project has proceeded smoothly as planned this year.
ダウンロード成果報告書データベース(ユーザ登録必須)から、ダウンロードしてください。

▲トップに戻る